• Zašto je to važno: ona je već četiri godine nakon terapije zdrava, što bi značilo da je terapija uspješna.

Beata Halassy, virologinja sa Univerziteta u Zagrebu, suočila se s još jednom nemilosrdnom bitkom – ovaj put, možda i najtežom u svom životu. Njena priča nije samo studija slučaja o hrabrosti i inovaciji već i snažno svjedočanstvo o ženi koja se odlučila suprotstaviti smrtonosnoj bolesti na svoj način, koristeći oruđe svog životnog poziva.

Sve je počelo 2020. godine, kada je Beata, nakon nekoliko godina koje je provela u borbi sa karcinomom dojke, ponovno osjetila nelagodnost na mjestu gdje je prethodno operisana. Na tom dijelu tijela već je imala mastektomiju i prošla dug i iscrpljujući proces oporavka. Kada je osjetila bolove i kvržicu, srce joj se stisnulo. Otišla je na pregled, nadajući se najboljem, ali bojeći se najgoreg. Dijagnoza je bila nemilosrdna: rak se vratio.

Ovog puta, bio je u trećem stadiju, ozbiljniji i opasniji nego ranije. Beata se suočila s teškom odlukom – ljekari su joj preporučili novu operaciju, nakon čega bi uslijedila još agresivnija hemoterapija. Iako je znala da je to standardna terapija, ideja o ponovnom prolasku kroz mukotrpne cikluse hemoterapije i iscrpljujuće borbe s nuspojavama bacila ju je u očaj. Osjećala je da joj je sve manje snage za novi krug iste bolne borbe.

Beata je pokušavala naći alternativu. Razmišljala je o tome kako bi možda mogla iskoristiti vlastitu ekspertizu i dugogodišnje iskustvo u virologiji. Kao virologinja, godinama je proučavala kako virusi djeluju na ćelije i kako ih može modificirati u laboratoriji. Nije mogla ignorisati pitanje koje joj se javljalo u mislima: šta ako bi virus mogao pomoći u borbi protiv njenog raka?

Šta je to onlolitička viroterapija (OVT)?

Ideja o onkolitičkoj viroterapiji (OVT), eksperimentalnoj terapiji koja koristi viruse za napad na tumorske ćelije, privlači  sve veće interesovanje naučnika širom svijeta. U SAD-u Federalna administracija za hranu i lijekove (FDA) je već odobrila jednu terapiju protiv raka i to protiv melanoma, zasnovanu na virusima. Radi se o T-VEC (zove se još i Imlygic i Talimogene laherparepvec), a koja se zasniva na onkolitičkom herpes virusu koji je genetički izmijenjen.

Ideja o onkolitičkoj viroterapiji dakle nije nova, ali još nema puno terapija raka koje su klinički dokazane a zasnivaju se na virusima. Za Rigvir, terapiju iz Latvije, vezalo se puno kontroverzi i nije postala komercijalno dostupna, čak je izazvala i aferu, a mnogi onkolozi su izrazili zabrinutost za efikasnost i sigurnost terapije.

Termin onkolitička terapija bi bukvalno značio „terapija raka virusima koji razlažu rak”. Ovo je jedan noviji pristup u terapiji raka i još uvijek se razvija. Stvar s ovim terapijama je da mogu djelovati na mikrookoliš tumora na više načina – od toga da sam genetički modificiran virus djeluje na ćelije raka, do toga da djelovanje virusa stimulira imunološki sistem, digne ga na jedan viši nivo pripravnosti pa onda ćelije imunološkog sistema uništavaju ćelije raka.

No, problem je što je razvoj ovakvih terapija tek u povoju.

Virus morbila i virus vezikularnog stomatitisa u koktelu terapije protiv raka dojke

Beata je znala da su istraživanja o ovoj vrsti liječenja u porastu, ali većina kliničkih ispitivanja bila je fokusirana na kasne faze metastatskog raka. Međutim, ova terapija još uvijek nije postala široko primjenjiva, a sigurno nije bila opcija za samoliječenje. Ipak, Beata je bila odlučna da pronađe izlaz. Odluka da pokuša nešto drugačije postala je njen put.

Uz pomoć kolega iz laboratorija, Beata je započela rad na vlastitom virusnom „lijeku“. Oni su smislili način kako da kombinuje virus ospica (morbila, MeV), koji je poznat po svojim onkolitičkim efektima, s virusom vezikularnog stomatitisa (VSV), što je patogen sličnan gripi. Zajedno, ovi virusi bili su poznati po sposobnosti inficiranja i razgradnje ćelija raka. Uz sve to, imala je jasnu sliku i o tome kako bi virusi mogli stimulisati imunološki odgovor tijela da napadne tumor. Kombinacija ovih virusa mogla bi napasti kancerogene ćelije s dvije strane: direktnim uništavanjem tumora i podsticanjem njenog imunološkog sistema da reaguje.

Kod VSV je zabilježena određena neurotoksičnost kod primata, ali samo pri izravnoj primjeni na nervni sistem. Neurotoksičnost nije primijećena pri davanju injekcijom u tumor. Kao virus morbila korišten je soj Edmonston-Zagreb, koji se nekad koristio i za izradu vakcina protiv morbila, kada su se one proizvodile na institutu u Zagrebu.

Priča Beate Halassy, koja je hrabro preuzela rizik samostalnog liječenja koristeći vlastitu eksperimentalnu terapiju, objavljena je kao studija slučaja u časopisu Vaccines pod naslovom „An Unconventional Case Study of Neoadjuvant Oncolytic Virotherapy for Recurrent Breast Cancer“. Inače, rad je zbog bioetičkih dilema prvobitno odbilo nekoliko časopisa.

„Vakcinalni soj virusa morbila Edmonston-Zagreb poznat je po svojoj sigurnosti u pedijatrijskim vakcinama koje se koriste više od 40 godina. Karcinomi dojke u izobilju iskazuju površinske receptore CD46 i nektin-4, koje vakcinalni soj morbila naročito, osobito virusi iz Edmonston linije, koriste za ulazak u ćelije. Stoga je upotreba soja Edmonston-Zagreb smatrana prikladnom. Osim toga, onkolitička viroterapija (OVT) s virusom ospica klinički je testirana kod pacijenata s uznapredovalim stadijima različitih vrsta karcinoma dojke. VSV je patogen životinja, ali je gotovo nepatogen za ljude i u najgorem slučaju uzrokuje simptome slične gripi. Pokazalo se da pruža zaštitu od ponovne infekcije u mišjem modelu karcinoma dojke“, navode autori u radu.

Dakle, da se razumijemo – ono što je Halassy sa svojim kolegama uradila nije baš domen takozvane „garažne ili Do-it-yourself” biologije. Oni su svi imali jako duboko znanje oblasti i znali su šta rade. Ovaj slučaj nikako ne bi trebao biti poticaj nekome da sam sebi pravi terapiju baziranu na virusima, jer prosto vjerovatno nema tako dobro znanje i tehnologiju. Virusi korišteni u terapiji nisu bili genetički izmijenjeni, što je drugačiji pristup od T-VEC, gdje virus herpesa jeste genetički izmijenjen kako bi mu se poboljšala onkolitička svojstva.

U laboratoriji su njene kolege pažljivo kultivisali viruse i pripremali ih za injekciju. Dakle, Halassy nije sve to sama radila.

Mjeseci su prolazili, a Beata je primijetila promjene. Bolovi su se povlačili, a tumor se počeo smanjivati. Prolazili su pregledi, a rezultati su pokazivali pozitivne znakove. Konačno, nakon četiri godine, njen status postao je stabilan – rak više nije bio prisutan. Danas, ona je još uvijek cancer-free.

Na šta treba obratiti pozornost u ovom radu?

Treba obratiti pažnju da u radu lijepo piše kako je Halassy u toku onkolitičke terapije primala i konvencionalnu terapiju lijekom trastuzumab:

„Zbog HER2 3+ fenotipa izrezanog tumora, bolesnica je dodatno završila adjuvantnu jednogodišnju terapiju trastuzumabom, u skladu s preporukama za liječenje HER2 3+ karcinoma dojke.”, navodi se u radu.

Ovo znači da se izlječenje ne može u potpunosti pripisati onkolitičkoj terapiji, niti ovaj tretman tumačiti kao alternativu, nego se više radi o razvoju dodatne terapije.

I ne samo to: postoji još niz stvari na koje treba obratiti pažnju kako bismo bolje razumjeli ovaj rad i domet terapije.

„Bitna je informacija da je ovo samo jedan pokus, da je interesantan primarno istraživačima koji se bave razvojem ove vrste terapije raka, i da se nadam da bi rezultati koji su objavljeni mogli ubrzati razvoj ovog tipa liječenja“, kazala je dr. Beata Halassy u kratkom mailu koji je bio odgovor na moj upit. Šta ovo znači?

Pa dokazi u medicini imaju svoju težinu i razlikuju se. Neki sveti gral dokaza su randomizirane dvostruko slijepe kliničke studije. To i naravno metastudije, koje spajaju dokaze više randomiziranih studija, su jako visok nivo dokaza. Međutim, studije slučaja, kao što je ova i kao što je to naglašeno i u naslovu rada, na jednom pacijentu, su zapravo nizak nivo dokaza. I dr. Halassy to zna i naglašava. Da bi smo znali koliko su ove terapije efikasne, trebamo jedan malo veći uzorak pacijenata, a ne samo jednog. Idući korak bi bilo istraživanje na grupi pacijenata. Odnosno, jedna lasta ne čini proljeće u nauci i medicini. Rezultati moraju imati bolju statističku osnovu, biti ponovljivi, sa sličnim rezultatom, a ne tek slučajnost.

Eksperimentisanje na samom sebi nosi sa sobom bioetičke dvojbe. Ovaj postupak pomalo liči na filmove naučne fantastike kada si neki doktor nešto ubrizga i dobije neku supermoć ili se pretvori u nešto. No u stvarnosti, postoje slučajevi vršenja eksperimenata na samom sebi. Jesse Lazear je dokazao kako komarci prenose žutu groznicu namjerno se izloživši komarcima – umro je 17 dana poslije toga od žute groznice. Max Pettenkofer je popio bujon s uzročnikom kolere jer je bio u raspravi sa Robertom Kochom oko uzroka bolesti. Dok je Koch tvrdio da je kolera uzrokovana bakterijom, Pettenkofer je bio na strani teorije da je uzrok okoliš. Dobio je blagi oblik kolere i srećom preživo. Tvrdio je da to čak nije bila kolera, ali moderna tumačenja ipak kažu da je to bila kolera, a on je imao sreću da je dobio blagi oblik.

Ovaj pionirski pokušaj terapije otvorio je debatu u medicinskoj zajednici. Dok su neki stručnjaci fascinirani njenim uspjehom, drugi izražavaju zabrinutost zbog rizika koji dolazi sa samoliječenjem onkolitičkom viroterapijom bez nadzora. Autori studije naglasili su da takav pristup nosi značajne opasnosti i da nije preporučljiv bez medicinskog vođstva.

Šta kažu bioetičari?

Za Nauka govori, posegla sam i za odgovorom od jednog od vodećih bioetičara današnjice, profesorom Arthurom Caplanom sa NYU Grossman School of Medicine – Langone Medical Center, koji je dakako ispratio slučaj, o kojem je pisao i Nature. Nature je doduše, netačno napisao da je sama Halassy uzgojila viruse dok su u stvarnosti to učinile njene kolege.

„Postoje dva problema s autoeksperimentiranjem. Prvi je da svaki pojedinačni naučnik ili liječnik često nije u poziciji znati što bi moglo biti sigurno i efikasno. U ovom slučaju  ona je bila, ali često su rizici mnogo veći, a nepoznanice ogromne. Drugo, eksperiment na jednom pruža malo informacija o generaliziranju na druge. Ako testirate na sebi s pozitivnim ishodom, sljedeći korak nije da ga odmah isprobate na drugima, već da lijek uključite u kliničko ispitivanje kako biste mogli vidjeti hoće li i drugi ljudi; bolesniji, stariji, teži, umirući; odgovoriti ili ne i koja je doza optimalna. Hrabro je samoeksperimentirati, ali to treba promatrati kao korak prema testiranju na sustavan način ako se čini da djeluje“, odgovorio je dr Caplan u emailu.

Uprkos podijeljenim mišljenjima, Beatina priča inspirisala je mnoge koji se bore s rakom, kao i naučnike koji istražuju alternativne terapije. Njen put bio je prepun neizvjesnosti, ali kroz svoju hrabrost i upornost, Beata Halassy postala je simbol nade i istraživačkog duha. Iako nije očekivala da će jednog dana svoje znanje primijeniti na vlastiti život, Beata je dokazala kako nauka i strast mogu otvoriti vrata novim mogućnostima, čak i u najmračnijim trenucima.

 
Reference:

Forčić, Dubravko, Karmen Mršić, Melita Perić-Balja, Tihana Kurtović, Snježana Ramić, Tajana Silovski, Ivo Pedišić, Ivan Milas, and Beata Halassy. 2024. “An Unconventional Case Study of Neoadjuvant Oncolytic Virotherapy for Recurrent Breast Cancer” Vaccines 12, no. 9: 958. https://doi.org/10.3390/vaccines12090958

Naslovna slika: dr Beata Halassy, credit: Ivanka Popić

Izvor: naukagovori.ba